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      近紅外光譜法作為常規片劑硬度檢測的一種無損檢測方法

      近紅外光譜法作為常規片劑硬度檢測的一種無損檢測方法

      Karen M. Morisseau23 and Christopher T. Rhodes 

      Received November 4, 1996; accepted November 8, 1996

      目的: 利用近紅外反射光譜(NIRS)評價和量化了壓縮力對片劑近紅外光譜的影響方法。在旋轉壓片機上生產無定向的白色平片劑。使用近紅外光譜法對以下四種劑型和一種安慰劑基質預測片劑的硬度:羥基氯噻嗪(HCTZ)在placebo基質(微晶纖維素和硬脂酸鎂)中的15%和20%,馬來酸氯苯那敏(CTM)在安慰劑基質中的2%和6%。每個配方使用5 ~ 6個硬度等級的藥片,從2 ~ 12公斤不等。使用NIR系統快速含量分析儀將實驗室硬度數據與近紅外反射數據進行比較。采用多元線性回歸和偏最小二乘回歸方法確定了片劑硬度與近紅外光譜的關系。

      結果:片硬度的增加在近紅外光譜中產生了向上的位移(吸光度的增加)。通過校準片的硬度數據和近紅外反射響應為每個配方建立了一系列的方程。近紅外光譜硬度預測的結果至少與實驗室硬度測試一樣精確(SE = 0.32)。結論:本文提出了一種具有替代傳統片劑硬度測定方法的近紅外光譜法.

      關鍵詞: 近紅外光譜;檢測技術;片劑硬度;壓縮力;快速的內容分析;校準。

      介紹

      近紅外反射光譜(NIRS)是一種有價值的分析工具,在制藥行業。它被用來測量等屬性示例composi?和識別,(1)水分含量,(2)內容unifor?多螨的,(3)混合均勻性,(4)和降解產物(5)。其他報告制藥技術描述方法的使用屏幕平板電腦發展的一個新的涂層過程(6)。自反射表面紋理技術敏感,檢測技術也適合粒度測量(7).

      在近紅外區域,輻射可以穿透壓實的材料,如藥片,提供了大量關于樣品的光譜信息。當采用反射率模式時,近紅外光束被粉末樣品的分子選擇性地吸收后被散射。未被吸收的輻射然后傳遞到安裝在與入射射線路徑成一定角度的幾個探測器。分析每個樣本大約需要40秒。數學處理的應用,例如二階導數,準備原始光譜數據,用于回歸和隨后的校準方程的發展.

      自1990年以來,近紅外光譜法在制藥行業得到了更多的關注,正如幾篇描述有用應用的評論所指出的那樣。Morisseau和Rhodes(8)描述了近紅外光譜在制藥行業的最新應用和監管方面

      Aldridge等人(9)描述了一種用于泡罩包裝片劑的非結構性鑒別測試的近紅外光譜法。近紅外法只需要7分鐘分析10片,而傳統的薄層色譜法每天只需要40片.

      現代光譜方法中使用了各種化學計量和統計技術,從原始光譜數據中提取有用的信息。線性校準方法如多元線性回歸(MLR)、主成分分析(PCA)和偏最小二乘回歸(PLS)在近紅外光譜、核磁共振(NMR)和紫外/可見光譜(UV/VIS)方法中很常見。對這些數學技術的討論在別處提供(10)。.

      多變量校準是一個創建模型的過程,該模型將組分濃度或屬性與一組已知參考樣品的吸光度關聯起來。參考法是用于確定校準中使用的參考組分濃度或屬性值的分析方法。將組分性質與吸光度聯系起來的數學表達式稱為校準模型。使用近紅外光譜軟件,分析人員可以獲得光譜,將它們與實驗室數據關聯起來,建立一個校準方程,并將該方程應用于類似的新樣品,以預測成分濃度或性質。

      目前的片劑硬度測試方法本質上是破壞性的,不能總是準確地反映被評估的批次。Erweka硬度計通常用于制藥工業,用于測量高壓破碎強度。這類硬度計除了可能出現不正確的零點和不能準確顯示實際負載的刻度外,還容易受到操作人員誤差的影響。近紅外光譜法是一種非侵入性和非破壞性的方法,理論上可以進行100%的測試。在這方面,NIRS在質量控制和規則方面都很有吸引力。

      本研究的目的是校準近紅外儀器來測定片劑硬度,并證明該技術作為一種替代現有的片劑硬度測試方法的潛在實用價值。

      材料和方法

      平板電腦制造

      本研究評估的配方為:1)安慰劑基質(微晶纖維素和硬脂酸鎂0.5%),氫氯噻嗪(HCTZ) 15%和20%的安慰劑基質,馬來酸氯苯那敏(CTM) 2%和6%的安慰劑基質。采用Stokes B2旋轉壓片機直接壓片。一厘米的工具被用來制作平的,白色的片劑,沒有方向標記或刻痕。四種制劑均使用Erweka硬度計測定5至6個硬度等級,目標硬度等級為2、4、6、8、10和12公斤,共27批,每批300片.

      近紅外光譜分析

      使用NIRSystems快速含量分析儀?5000模型對片劑樣品進行光譜分析。該儀器由反射檢測器模塊和單色儀模塊組成。反射模塊由探測器組成,探測器與入射光成45度角,減少雜散能量到達探測器的影響。該檢測器裝有一個專門用來裝片劑的樣品架。樣品夾包括控制片劑位置的虹膜,因此在檢測器表面上對幾乎任何直徑的片劑進行定心。

      該儀器與一臺安裝了NSAS?(近紅外分析軟件)3.13版和IQ2?(識別、合格和量化)化學計量軟件1.13版(NIR Systems, Silver Spring, MD)的康柏Presario個人電腦相連。使用PrintAPlot 3.0版本軟件(Insight Development Corporation, San Ramos, CA)創建光譜圖的輸出文件.

      近紅外反射參數設置為在1100 ~ 2500 nm范圍內,每個樣品32掃描。在每組樣品之前,進行陶瓷(Coor標準)參考掃描。對每批20個樣品進行單片近紅外掃描。將相應近紅外光譜的每個實驗室硬度值輸入計算機,作為硬度組成值。利用20段和0間隙將近紅外光譜數據轉換為其二階導數光譜。片段大小是指計算機平均為一個數據點的波長數,以提高信噪比。間隙大小是波長段之間以納米為單位的距離.

      評價平板電腦

      近紅外分析完成后,稱量每批相同的20片,然后用Erweka硬度計測定硬度。這種測試順序允許數據與特定的片劑樣品直接相關。計算了重量和硬度的標準誤差。參考標準誤差的總值和單產品值與近紅外標準誤差進行比較。

      校準

      二十的光譜收集每批,十三光譜計算機選出每批都包含在校準設置。剩下的七個光譜被用來創建一個驗證樣本集。每個HCTZ校準集包含65個樣本(13 X 5硬度水平),而中醫校準集包含78個樣本(13 X 6硬度水平)。安慰劑校正組包含72個樣本(13X4硬度水平)。

      使用NSAS?對校準譜的二階導數進行多元線性回歸(MLR)和偏最小二乘(PLS)回歸。PLS與交叉驗證(分段大小為4個)和最大數量的8個因素一起使用。用近紅外數據校準片的硬度數據,并為每種配方建立了方程。如果這些方程的相關系數為0.95或更好,估計的標準誤差(見)為0.32至0.5 kg,則它們最初被接受。

      每個模型的驗證是通過對一組驗證(或預測)樣本進行驗證,檢驗模型的預測能力。然后將這些預測值與這些樣品的實驗室硬度值進行統計比較,并檢查模型與參考方法的一致性.

      結論

      片劑物理檢驗結果

      所有批次的藥片重量非常一致,相對標準偏差為0.84%或更少??偟膩碚f,實驗室硬度值的相對標準偏差(RSD)范圍為3.18到14.6%。Erweka硬度計的實驗室標準誤差為0.32 kg。除ctm2%外,在每種配方的最低硬度水平下,硬度的RSD超過了10%的公差規范。在其它硬度水平下,每種配方的RSD均為8.5%或更低。所有的數據都用于校準開發,并仔細觀察外圍數據點的行為。

      近紅外光譜分析和校準發展的結果

      image.png 

      圖 1. 六種硬度(2 - 12 kg)下ctm6%片劑的近紅外光譜.

      image.png 

      圖. 2. 六種硬度(2 ~ 12 kg)下ctm6%片劑的二階導數近紅外光譜.

       

      圖1和圖2顯示了ctm6%片在六種硬度水平下的“原始”(未處理)和二階導數光譜。隨著片劑硬度的增加,近紅外吸光度值有規律地增加。近紅外響應增加硬度被視為非線性基線位移。

      通過比較軟件計算的統計參數,選擇最佳的校準模型。由于近紅外光譜法不能比它的原始分析方法更靈敏,重要的是近紅外光譜法的光譜至少和參考方法一樣好。

      模型通常通過在校準中使用一種以上的分析波長而得到改進。表一總結了15% HCTZ和20% HCTZ片劑的校準。通過計算機fbr標定不同的HCTZ配方,選擇不同的MLR波長。雖然可以預期校準波長將是同一種給定藥物的fbr,但必須重申,這些方程是通過使用在吸光度上有最大變化的波長的化學計量方法發展起來的。預先選擇遺憾的波長是可能的,但在這個實驗中,所得到的預測通常不是那么好。為15% HCTZ設計的校準與來自20% HCTZ樣本的數據集不符。

      不可能通過結合來自同一藥物的兩個濃度的數據來制定可接受的校準。模型本身具有可接受的相關系數,但未通過驗證過程。為HCTZ公式開發的方程不適合CTM驗證集(反之亦然),除非對斜率或偏差進行了調整。該軟件能夠進行這種調整,從而導致實驗室硬度值與近紅外預測值之間的變化。在實踐中,這種調整是不能接受的,因為它表明該模型不適合抽樣總體(即抽樣總體)。,樣品在校準集之外)。

      表二總結了ctm2%和ctm6%片劑的最佳校準模型的結果。計算機選擇了不同波長的fbr來測定兩種藥物的濃度。一般來說,在校準中加入波長會產生更高的相關系數和更好的視覺效果。然而,更好的預測來自于使用較少波長的模型。

      表 I. 鹽酸氯喹片的校準與預測綜述

      Formulation

      Math

      Calibration

      Prediction

      n

      mult, r

      SEE

      n

      mult, r

      SEP

      HCTZ 15%

      MLR

      65

      0.991

      0.393

      25

      0.994

      0.332


      PLS

      65

      0.995

      0.310

      25

      0.994

      0.326

      HCTZ 20%

      MLR

      61

      0.991

      0.385

      35

      0.992

      0.367


      PLS

      63

      0.990

      0.374

      25

      0.985

      0.486

       

      表 II. 氯苯那敏片的校準與預測綜述s

      Formulation

      Math

      Calibration

      Prediction

      n

      mult, r

      SEE

      n

      mult, r

      SEP

      CTM 2%

      MLR

      88

      0.993

      0.372

      42

      0.985

      0.552


      PLS

      75

      0.991

      0.431

      42

      0.984

      0.552

      CTM 6%

      MLR

      78

      0.994

      0.285

      42

      0.994

      0.288


      PLS

      77

      0.994

      0.272

      42

      0.991

      0.356

       

      為2%和6%的組合CTM所建立的方程遵循與組合HCTZ公式相同的規則。計算機為合成的配方選擇的波長與僅ctm2%或ctm6%的配方不同。

      表III總結了安慰劑片的校準和驗證結果。最佳的MLR模型利用了三個波長,導致的多重相關系數為0.993和0.338。請生產一個稍微好一點的看到(0.295)。

      “混合”校準是通過對來自四個公式的組合數據進行回歸來開發的(表IV)。使用來自所有四個公式的數據開發了一個PLS校準。該模型對HCTZ驗證數據和CTM 6%的數據進行了邊際擬合。所有開發的模型都不符合CTM 2%的數據。從HCTZ 15%的數據中獲得了最佳性能,使用PLS模型進行預測時,其結果為0.379 SEE。就實際用途而言,由于標準誤差相對較高,不能使用這類混合校正;這些校準中大多數都有SEE,高于Erweka硬度計的參考標準誤差。

      理論上,由于沒有分析波長fbr硬度,可以預期混合校準將在全球范圍內有效。硬度變化的影響被看作是一個整體的光譜效應。該儀器選擇所選波長區域中相關系數最高的波長,并評估整體光譜變化——改變特定配方中的硬度對光譜有整體影響,不同配方之間可能會有所不同。

      雖然目前的研究沒有找到一個通用的硬度校準方程,但我們發現,無論使用何種藥物,近紅外信號對硬度變化的反應都是一樣的。較硬的藥片表面較光滑,因此較低的漫反射和較高的吸光度。在每個配方的幾個共同波長處發現了光譜的位移。其中包括1432 nm和1926 nm的光譜波段,這是樣品中水分含量的特征。

      表 III. 安慰劑片的校準和預測總結

      Math

      Calibration

      Prediction

      n

      mult, r

      SEE

      n

      mult, r

      SEP

      MLR

      49

      0.993

      0.338

      25

      0.988

      0.438

      PLS

      42

      0.994

      0.295

      28

      0.986

      0.546


      image.png

      吸光度改變,這些波長的變化表明,濕氣隨壓實力的變化而變化。建立一個單一的、全球性的硬度評價方程可能是不可能的,也不可取。為某一特定產品開發的獨特方程可以輔助識別或限定該產品。如果要分析的樣本在校準集中表示,基于小范圍均勻樣本的特定校準通常比一般校準效果更好。


      結論

      這項工作提供了一個可行的和非破壞性的替代硬度測試片。證明了片的硬度或壓縮力與其近紅外特性之間的相關性,并通過公式的特定校準方程建立模型。隨著片劑硬度的增加,近紅外吸光度增加。利用儀器制造商的軟件,開發了一種實用的方法,為平板硬度提供了100%質量控制測試的潛力。

      近紅外硬度測試方法在閱讀結果時不存在主觀誤差。由于該方法是無損的,樣品可以在近紅外測試后進行進一步測試,甚至可以包裝fbr銷售。來自其他分析方法的數據可以直接與單個樣本相關。


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